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“我们失去了一位在肿瘤病毒学领域取得突破性成就的杰出科学家。可以毫不夸张地说，Harald zur Hausen开辟了一个全新的癌症预防领域。”——德国癌症研究中心董事会主席兼科学主任Michael Baumann博士2023年5月29日晚间，德国癌症研究中心（DKFZ）向外界宣布，领导DKFZ长达20年的德国著名癌症研究者、诺贝尔生理学或医学奖获得者哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）博士已于5月28日逝世，享年87岁。
▲Harald zur Hausen博士（图片来源：诺贝尔奖官网）楚尔·豪森博士一直是一位充满激情的科学家，他将自己毕生的精力都奉献给了致癌传染病的相关研究，一直到生命的尽头。正是他对自己科研结果的坚持，明确了人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌之间的关系，为现已被广泛接种的HPV疫苗的问世奠定了基础。而这项发明使人类首次有底气将完全消除一种恶性肿瘤提上了日程，对全人类的健康产生了深远的影响。今天，药明康德将结合公开资料为大家回顾这位伟大科学家的学术人生。楚尔·豪森1936年出生于德国盖尔森基兴（Gelsenkirchen）。受到当时战乱的影响，他的童年生活过得非常坎坷，学校也经常关停，导致他在10岁以前的教育经历一片空白。当他终于能够上学时，因之前落下的课程太多，他第一年的成绩与其他同学相差很大。但此后，小豪森的成绩就追了上来，尽管不算拔尖，但在学业上也没有遇上过大问题。对于小豪森而言，他平时最大的兴趣就是研究花卉、鸟和其他的动物，并在很小的时候就立志要成为一名科学家。当他16岁时，他的弟弟曾问过他：“你高中毕业后想做什么？”豪森半开玩笑地说：“我要学医、搞研究、拿诺奖。”后来，豪森把他当初说过的话都一一兑现了。等到高中毕业，豪森在专业选择上果然遵循了自己热爱的方向——医学。不过，在医学院的生活使他发现，自己对基础研究的着迷程度远大于成为一名临床医师。于是，在满足升学条件后，他前往德国杜塞尔多夫（Düsseldorf）大学进行深造。
在那里，他接受了大量细菌学和病毒学的基础研究训练。当时，他首先研究的是牛痘病毒在小鼠细胞中的影响。就在他发现病毒会造成染色体上发生一些突变，想继续搞清楚其中的原因时，他面临着一个巨大的现实困境——当时的德国在细菌和病毒学研究方面尚处于起步阶段，并没有条件将相关实验继续下去。于是豪森下定决心，必须要走出去，最好是能在病毒研究已较为成熟的美国求得一个博士后的职位以继续他的研究。1965年年底，他来到了美国。次年，他开始在费城儿童医院的免疫学家沃纳·亨勒（Werner Henle）教授的实验室任职。亨勒教授的团队专门研究爱泼斯坦-巴尔二氏病毒，又称EB病毒（EBV）。在上世纪60年代，有研究者发现EBV和伯基特氏淋巴瘤有联系。亨勒教授推测，EBV是一种致癌病毒，会潜伏在一些淋巴细胞中缓慢转移。受到这种启发，豪森博士一边研究腺病毒在感染细胞中的一些秘密作用，一边继续探索EBV和伯基特氏淋巴瘤的关系。他在一次电镜观察中发现了癌细胞内部存在EBV的清晰证据，并据此得出一个结论——EBV可能在伯基特氏淋巴瘤的发生中有着重要作用。
▲豪森博士与费城儿童医院实验室的两名技术人员的合影（图片来源：诺贝尔奖官网）1969年，豪森博士接受了德国维尔茨堡大学（University of Würzburg）新成立的病毒学研究所的负责人埃伯哈德·韦克（Eberhard Wecker）教授的邀请回到了德国，并迅速成立了自己的独立研究小组全力对EBV展开研究，目的是证明EBV的DNA会持续存在于伯基特氏淋巴瘤的每个肿瘤细胞中，但不会在那些细胞中建立持续的感染。在解决了从产生病毒的细胞中提取出足够数量EBV的DNA这一大难题后，豪森博士在1969年年底获得了第一份可用的数据，并证实了不产生EBV的伯基特氏淋巴瘤细胞系Paji的每个细胞都含有多个EBV的DNA拷贝。这可能是人类恶性肿瘤中有持续存在肿瘤病毒DNA的首个证明。不久之后，豪森博士也在伯基特淋巴瘤和鼻咽癌的活检样本中证实存有EBV的DNA。1972年，豪森博士被任命为埃尔兰根-纽伦堡大学（Universität Erlangen-Nürnberg）新成立的临床病毒学研究所的主席。在他上任后，他将研究方向放在了找到导致宫颈癌的传染性病原体上。在当时，大家普遍推测单纯疱疹病毒2型（HSV-2）是导致女性患宫颈癌的罪魁祸首。因为这种病毒能通过性传播，并且一些宫颈癌样本中也出现了HSV-2的DNA片段。为了验证这一推测，豪森博士利用当年研究EBV时积累的技术经验，联系了一些同事让他们检查宫颈癌样本中是否含有HSV-2的DNA。但出人意料的是，这些样本中都没有检测到HSV-2的DNA序列。豪森博士开始怀疑，HSV-2应该不是真正的凶手。在过去多年里，豪森博士研究了大量声称尖锐湿疣能够转变成鳞状细胞癌的报道，这些报道指出，在尖锐湿疣样本中能检测到人乳头瘤病毒颗粒。这些关键线索使他产生了一个新的假设——导致宫颈癌的凶手或许就是人乳头瘤病毒。基于这一假设，豪森博士立即启动了针对乳头瘤病毒的研究计划。在当地一家医院皮肤科的帮助下，豪森博士获得了大量跖疣样本，他也首次发现不同疣之间的DNA可能出现杂交。这暗示着，乳头瘤病毒存在非常多的种类。▲电镜下的HPV（图片来源：CNX OpenStax，CC BY 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by/4.0>，via Wikimedia Commons）到1979年末，豪森博士与同事合作，终于首次从尖锐湿疣中分离出了HPV-6，不过他们并未在宫颈癌样本中检测到HPV-6。这些经验让他们进一步从尖锐湿疣中找到了HPV-11，这是一种从喉乳头瘤中来源的病毒类型。这一次，24份宫颈癌样本中有1份显示出HPV-11阳性。这是豪森博士和同事首次见证宫颈癌和HPV具有联系的证据。他们肯定，应该有别的HPV可能与宫颈癌具有高度联系。1983年，HPV-16被发现了，它出现在了约50%的宫颈癌样本中；接下来是HPV-18，它在多种宫颈癌细胞系中出现的比例为20%。之后的两年中，更多证据显示这两种病毒在宫颈癌进展中有着重要作用。比如它们通常会整合进癌细胞基因组。宫颈癌前病变也会含有这些病毒，并表现出相应的基因表达模式。2008年，豪森博士实现了他16岁时许下的宏愿，因“发现了导致宫颈癌的人乳头瘤病毒”与另外两位科学家共同分享了诺贝尔生理学或医学奖，另外两人因发现人类免疫缺陷病毒（HIV）而获奖。▲2008年诺贝尔生理学或医学奖获得者（图片来源：诺贝尔奖官网）HPV疫苗诞生，人类首次有底气“彻底消灭”一种癌症
豪森博士发现HPV病毒是导致宫颈癌的病原体为人类攻克宫颈癌提供了明确的“靶点”，科学家们在这一基础上开始研制相关疫苗。2006年，首款HPV疫苗问世，用于预防宫颈癌前病变和宫颈癌，为全球女性送上了一份“科学礼物”。尽管HPV疫苗的整体防护效果需要至少到2030年才能看得出来，但在一些接种率较高的国家，初步数据已经显示疫苗能够减少人群患宫颈癌的比例。比如接种率很高的澳大利亚，年轻女性发生生殖器疣和宫颈癌前病变的概率已经迅速下降。
图片来源：123RF
基于HPV疫苗展现出的强大作用，世界卫生组织在2020年11月17日启动了加速消除宫颈癌的全球战略，这是人类历史上首次承诺有望消灭一种癌症。该战略到2030年的阶段目标是，参与行动的194个成员国的HPV疫苗接种覆盖率达到90%、筛查覆盖率达到70%，以及宫颈癌前病变和宫颈癌治疗的可及性达到90%。尽管仍处于早期阶段，但是这场抵御病毒，拯救生命的战役已经开始吹起胜利的号角，在未来可预见的日子里，凯旋的消息将传遍世界每个角落。这或许也是豪森博士最期望看到的美好未来。在诺奖获得者的人物自传中他写道：“回顾过去，我在科学领域主要致力于探究感染因素对人类癌症的贡献程度，希望这能为癌症的预防、诊断甚至治疗开拓新的途径。现在看来，我为此付出的努力已初见成效，这让我感到非常欣慰。”自1960年代以来，豪森博士就将大部分工作都花在了寻找病毒与癌症之间可能存在的联系上。事实上在很长一段时间内，他的假设遭到了其他医生的广泛怀疑甚至嘲笑。尽管如此，这并没有打消豪森博士的积极性，他坚定地继续进行研究，证明了自己的观点，并使HPV疫苗的开发成为了可能。他的故事告诉我们，即使主流观点不在我们一方时，只要我们有信念，并拿出行动去实践，也有可能找到真理，做出重要的贡献。由于他奠基性的工作和奉献精神，豪森博士一生获得了无数国家级和国际级的奖项，并获得了36个荣誉博士学位以及7个名誉教授职位。豪森博士的离去使世界失去了一位伟大的科学家，人类的福祉失去了一位坚定的捍卫者，病毒学和肿瘤学领域失去了一位真正的开拓者。但他对未知的好奇心、对真理的执着追求，以及面对困难和挑战时的毅力都将被铭记，他的精神也将继续激励一代又一代的年轻后辈们。让我们向豪森博士表示最深的敬意和最诚挚的怀念！
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[1] Harald zur Hausen Biographical. Retrieved May 30, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/hausen/biographical/[2] Harald zur Hausen Facts. Retrieved May 30, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/hausen/facts/[3] Nobel laureate Harald zur Hausen has passed away. Retrieved May 30, 2023, from https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2023/dkfz-pm-23-31-Nobel-laureate-Harald-zur-Hausen-has-passed-away.php[4] Medicine Nobel Prize winner Harald Hausen dies at age 87. Retrieved May 30, 2023, from https://www.qatar-tribune.com/article/66984/world/medicine-nobel-prize-winner-harald-hausen-dies-at-age-87[5] 全球连屏丨对话宫颈癌HPV疫苗之父——哈拉尔德·楚尔·豪森. Retrieved May 30, 2023, from https://m.news.cctv.com/2020/10/31/ARTIyueP4I3wipK1ozzx2vIL201031.shtml[6] 启动加速消除宫颈癌全球战略. Retrieved May 30, 2023, from https://www.who.int/zh/news-room/events/detail/2020/11/17/default-calendar/launch-of-the-global-strategy-to-accelerate-the-elimination-of-cervical-cancer[7] Harald zur Hausen Scholar of the month: Harald zur Hausen. Retrieved May 30, 2023, from https://www.uni-wuerzburg.de/en/uniarchiv/personalities/eminent-scholars/harald-zur-hausen/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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